Convalida Microbiologica

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7, 8 e 9 ottobre 2024 dalle 9.30 alle 13.00 

Stesura del protocollo di convalida microbiologica 

Normative di Riferimento

• Eudralex Vol 4 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use
  • Chapter 6: Quality Control
  • Annex 15: Qualification and Validation
• U.S Farmacopea
  • General chapter <1058> “Analytical Instrumentation Qualification”
  • General chapter<1225> VALIDATION OF COMPENDIAL PROCEDURES
• ICH Q2R1: Validation of Analytical Procedures
• Richieste di Autorità straniere (es. Russia, Brasile e Israele)

Requisiti di convalida e validazione dei Metodi Microbiologici

• Definizione di validazione e parametri di convalida

• Strategia di convalida in funzione alla tipologia di analisi

• • Validazione LAL test (Limulus Amebocyte Lysate)
  • Validazione Carica microbica
  • Metodi compendiali e non compendiali
  • Suitability test

Management del protocollo di convalida

• Flusso da seguire per la convalida del metodo
• Step da seguire dalla discussione ed emissione del protocollo all’approvazione del report

• Gestione del protocollo di convalida da presentare a diverse autorità:

• • in quali errori non incorrere
  • come ridurre le richieste post ispettive
  • come integrare le diverse richieste regolatorie per ridurre i tempi di autorizzazione

Stesura di un Protocollo di Convalida ed emissione Report di convalida

• Cronologia delle revisioni del documento
• Responsabilità e compiti
• Documenti di riferimento e bibliografia
• Materiali e equipment per la convalida
• Descrizione del metodo analitico e parametri analitici
  – Prove di convalida eseguite e risultati ottenuti
  – Elenco delle deviazioni e variazioni sul metodo analitico
• Procedura operativa SOP da emettere

Applicazione Pratica: Validazione di Test Specifici

• Validazione del test di ricerca delle endotossine batteriche
• Validazione del test di carica microbica

CAPA Plan (Corrective and Preventive Actions)

• Procedure per l’identificazione e gestione delle CAPA
• Implementazione e monitoraggio delle CAPA
• Verifica dell’efficacia delle azioni correttive
• Analisi di Capa Plan post ispettivi

Disegno di convalida dei test di sterilità 

Normative di Riferimento

• European Pharmacopoeia <2.6.1> – Current Edition
• United States Pharmacopoeia <71> – Current Edition
• ISO 18593:2004 – Campionamento di superfici 

Requisiti di Convalida del Test di Sterilità

• Obiettivi della convalida del test di sterilità
• Protocollo di convalida analitica
• Report finale di convalida analitica 

Metodi per il Test di Sterilità e validazione del metodo

• Filtrazione su membrana
  • Descrizione del metodo
  • Prelavaggio delle membrane
  • Filtrazione dei prodotti
  • Lavaggio delle membrane e chiusura delle ampolle
• Inoculo diretto
  • Ricostituzione del campione
  • Semina diretta nel terreno di coltura
• Validazione delle modifiche al metodo ufficiale 

Materiali ed Equipment per la Convalida

• Equipaggiamenti necessari (Biohazard Laminar flow hood, Incubatori, Pompe di filtrazione)
• Ceppi standard (ATCC) e terreni di coltura (TSB, FTM)
• Reattivi e soluzioni di lavaggio 

Esecuzione del Test di Sterilità in Routine

• Preparazione dei materiali e della strumentazione
• Fase di filtrazione e lavaggio delle membrane
• Aggiunta dei terreni di coltura e incubazione
• Monitoraggio delle condizioni ambientali e del personale

• • particelle totali e vitali
  • aria (attivo e passivo)
  • superfici (piastre di contatto e metodo del tampone)
  • personale (guanti e vestiario) 

Qualifica degli Operatori

• Procedura per la qualifica degli operatori alla lettura del test di sterilità
• Preparazione dei terreni di coltura e dei microrganismi
• Test di fertilità dei terreni
• Qualifica visiva e registrazione dei risultati 

Fallimento del Test di Sterilità

• Procedure di investigazione dei fallimenti
• Invalidazione del test e re-testing
• Respingimento del lotto e documentazione 

Microbial Data Deviation (MDD) 

Normative di Riferimento

• Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production – May 2022
• Out of Specification & Out of Trend Investigations – Oct 2017
• PDA Technical Report N° 88 Microbial Data Deviation – Investigations in the Pharmaceutical Industry 

Gestione delle Deviazioni Microbiologiche (MDD)

• Definizione di campione di controllo di processo
• Criteri di accettazione
• Errori determinati e indeterminati
• Documentazione delle deviazioni microbiologiche 

Investigazione dei Risultati Fuori Specifica (OOS)

• Investigazione di laboratorio
  • Analisi iniziale delle cause evidenti
  • Approfondimento delle cause non evidenti
• Documento di indagine e rapporto di invalidazione del test
• Ruolo del QA durante l’investigazione e definizione delle responsabilità
• Revisione del report analitico e intervista all’analista 

Procedure di Ri-Campionamento e Re-Testing

• Definizione di ri-campionamento
• Procedure per il re-testing
• Requisiti per la validità dei campioni e delle analisi ripetute 

Valutazione dei Trend Microbiologici

• Importanza della valutazione dei trend
• Analisi statistica dei trend della contaminazione microbica
• Fattori critici da considerare nella valutazione dei trend 

Gestione delle Deviazioni Critiche e Minori

• Classificazione delle deviazioni
• Valutazione del rischio associato alle deviazioni
• Implementazione delle azioni correttive 

Protocollo di Trasferimento Analitico

• Definizione e importanza del trasferimento analitico
• Procedure per il trasferimento dei metodi analitici
• Gap Analysis e Risk Assessment
• Co-validation, Re-validation, Transfer Waiver, Performance Verification, Comparative Study