Cleaning Validation

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25 e 26 marzo 2025 dalle 9.30 alle 17.30

Stabilire la dose consentita giornaliera (Permitted Daily Exposure – PDE) dal punto di vista Tossicologico e Farmacologico per impostare le procedure di cleaning

• I criteri generali della linea guida EMA e delle relative Q&A
• Come passare da un approccio generico alla valutazione tossicologica “substance based“
• Quali sono gli end-point tossicologici per la:
  – salute umana
  – descrizione degli studi
  – finalità
• Il ruolo del valutatore e responsabilità
• Individuare i dati tossicologici e procedere alla loro valutazione
• Definire l’indice di affidabilità degli studi
• Scegliere il valore di riferimento tossicologico (NOEL, NOAEL, LOAEL e LOEL)
• Vie di somministrazione e biodisponibilità
• Il calcolo del PDE e la scelta dei fattori di sicurezza
• Valutazione critica del valore ottenuto
• Molecole difficilmente valutabili con l’approccio fornito dalla linea guida EMA:
  – ormoni
  – vitamine
  – prodrugs
• Approcci alternativi:
  – valutazione qualitativa attraverso i metodi “in silico”
  – uso della dose terapeutica
• Il report finale, CV e l’esperto valutatore 

Conoscere lo stato normativo per scegliere e implementare la strategia di Cleaning più adatta alle proprie esigenze

• Norme e Linee Guida Nazionali, Europee, Internazionali: cambiamenti e aggiornamenti
• Standard Industriali e Best Practices
• Trend recenti: cosa cambia nella normativa del Cleaning
  • FDA
  • EMA
  • Annex 15
• Come sviluppare il Cleaning Validation Master Plan
• Quali sono il razionale, la strategia e gli elementi base del programma di Cleaning Validation
• Come procedere alla revisione delle informazioni, dei processi e delle procedure
• Change Control e Cleaning
• Changes degli agenti chimici di Cleaning/Sanitization, delle Procedure, dell’Equipment e delle Formule del prodotto
• Valutazione del change e implementazione
• Come effettuare il monitoraggio dopo la procedura di Cleaning/Sanitization
• Riconvalida periodica
• Impatto annex1 sulla clenaing Annex 15 and EMA “Shared facilities Guideline” – harmonized, extended requirements or even contradictions 

Dalla normativa agli aspetti applicativi attraverso un approccio basato sul rischio

• Come utilizzare il concetto di Risk Assessment per identificare il Worst Case di prodotto e di apparecchiatura
• Impianti multiuso e impianti dedicati
• Come selezionare le condizioni e determinare i criteri di accettabilità di una matrice prodotto/apparecchiatura
• Residuo di prodotto, di detergente e residuo microbiologico
• Calcolo dei limiti del residuo sulla base di criteri di dosaggio, tossicologici e di contaminazione potenziale
• Concetti di Carry Over e MACO
• Concetti di Clean Hold Time (CHT) e di Dirty Hold Time (DHT)
• Uso di criteri visivi per valutare la pulizia
• Dirty vs Clean Time
• Scelta del campionamento (swab vs rinse), protocolli e razionale di campionamento. Altre tecniche (immersione)
• Aspetti ingegneristici nel processo di cleaning degli impianti
• Requisiti documentali: protocollo, report, deviazioni, SOP e Sistema di Qualità
• La cleaning per la valutazione dei potenziali residui di eccipienti critici

 Shared Facities                                                                

• Quali sono gli aspetti da valutare,
• Quali sono gli aspetti critici
• Come approcciare e gestire un risk assessment 

I processi di pulizia e la convalida analitica per garantire la riproducibilità del lavaggio di un impianto o di un’attrezzatura

• Selezione, sviluppo e convalida dei metodi analitici
• Metodi specifici e aspecifici (TOC)
• Metodi di campionamento, chimico e microbiologico
• Quale metodo di campionamento scegliere:
  – direct surface sampling
  – swab sampling
  – rinse sampling
  – placebo sampling
• I metodi di campionamento e le osservazioni delle Autorità
• Studi di Recovery: tipi di superficie e recovery factor
• Training degli operatori e operatività di campionamento
• Strumentazione e metodologie analitiche
• Problematiche di sensibilità e specificità
• Innovazione tecnologica
• Analisi di casi concreti

Metodi di valutazione dei processi di cleaning

• Tipologia di campionamento
• Metodi di analisi
• Convalida dei metodi in ambito microbiologico
• Impostazione dei limiti
• Valutazione del recovery factor

Le prospettive dei gestione dei Processi di Cleaning

• Uso di Disposable Equipment
• Tecniche e approcci innovativi
• Analytical methods for cleaning residues: specific versus non-specific (HPLC, HPTLC, TOC, Conductometry, pH) 

Gestire le attività di cleaning nei sistemi multipurpose 

Metodi di controllo microbiologico per convalidare le procedure di pulizia

• Trattamenti
  • disinfezione
  • sanitizzazione
  • sterilizzazione

• Scelta dei criteri di pulizia
• Gestione ed utilizzo dei disinfettanti
• Tipiche procedure di sanitizzazione e SIP
• Requisiti di testing microbiologico
• La cleaning e le diverse tipologie di produzione: prodotti e sterili e non sterili 

Lab Pratico

Analisi di esempio di protocollo di pulizia per verificare come gestire correttamente tutto il processo da un punto di vista documentale 

Esercitazione

Costruzione di un Progetto e di un protocollo di Convalida

I partecipanti dovranno costruire un Progetto di Cleaning Validation per un’azienda produttrice di farmaci e integratori:

• stabilire una strategia con enunciazione dei deliverables
• istituire un Cleaning Validation Team multidisciplinare e definire responsabilità, competenze, formazione e riferimenti
• identificare e stendere le liste dei deliverables
• applicare l’analisi di rischio ai deliverables per definire criticità
• definire la documentazione adatta
  • Cleaning Validation Plan
  • protocolli
  • registrazioni
• definire i metodi
  • procedure di pulizia
  • metodi di analisi